2002年，何明翰在读大二时，与保剑锋、倪景阳合作出演了校园青春偶像剧《十八岁的天空》，饰演三年八班的学生徐天祥，而这也是他的首部影视剧作品。2004年，出演叶伟民执导的爱情喜剧片《炮制女朋友》，而这也是他的首部电影作品。
2005年，与车晓、涂黎曼合作出演悬疑刑侦剧《红罂粟Ⅱ》；同年，出演夏钢执导的家庭情感剧《亲情树》，在剧中饰演雨欢的男友罗宁。2007年，主演陈胜利执导的家庭伦理剧《女儿我该怎么爱你》。2008年，搭档习雪主演家庭温情剧《百媚千娇》。
2009年，在剧情片《明天》中饰演帮助女友小云戒毒的何一凡；5月，与陈浩民、穆婷婷合作出演古装神话喜剧《新济公活佛》；7月，出演古装神话剧《天师钟馗》，饰演龙太子龙剑；同年，何明翰还与陈乔恩、赵丽颖、冯绍峰合作出演了都市情感剧《佳期如梦》，在剧中饰演阮江西的疯狂爱慕者李鼎。
2010年，客串张嘉倪、张丹峰主演的时尚爱情偶像剧《丝丝心动》；随后，主演唐天华执导的青春网络剧《青春日记》，饰演典型的经济适用男靳家琛。2011年，与邱心志、韩庚、田亮合作出演历史题材电影《第一大总统》，饰演孙中山的武官马湘；同年，与靳东、蒋欣、陈龙合作出演战争情感剧《箭在弦上》，饰演擅长透甲箭的徐锦川。
2012年，主演的农村情感剧《生死依托》在央视一套播出，饰演富有正义感的律师王大伟；9月，参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，主演悬疑年代剧《假面》。2013年，与李幼斌、李菁菁、齐溪合作主演家庭伦理剧《爱的保镖》，饰演落魄贵公子林一浩，而这也是他与李幼斌的第二次合作；随后，与阿雅、张馨予、刘凡菲合作出演爱情喜剧片《粉红女郎之爱人快跑》。
2014年4月，何明翰第二次参加广东卫视娱乐互动类节目《挑战名人墙》的录制；同年，第三次与李幼斌合作，主演见义勇为题材剧《别让我看见》在央视一套播出，饰演刘玉生的得意门生李凯，而这也是何明翰首次出演警察形象的角色，该剧收视率在同时段第一。
2015年，与李小璐、贾乃亮合作出演的悬疑励志轻喜剧《煮妇神探》播出，该剧在浙江卫视同时段以及网络点击率第一；8月，主演的近代传奇抗战剧《刀光枪影》播出，饰演江湖侠客任非常；10月，出演谢律执导的都市时尚爱情剧《定制幸福》；12月，与王雷、李小萌、周奇奇合作出演年代抗战爱情剧《爱人同志》，在剧中饰演心中有爱又有志向的军官袁昌；同年，出演年代抗战剧《双枪》，饰演游击队长向前进。
2016年11月，主演青春校园题材电影《给19岁的我自己》，在片中饰演为人踏实，性格憨直的王子喻；11月22日，他与李幼斌、李立群、史兰芽主演的商战情感剧《活法》播出，饰演为江源复仇的狱友张深；11月25日，与邱心志、唐艺昕主演的古装轻喜剧《上错花轿之三嫁奇缘》播出，在剧中饰演江南才子陈继儒；同年，他还主演了年代战争剧《十个连长一个班》，并在剧中饰演亦正亦邪的国军军官曾悦丰。
2017年，与徐百卉、李建领衔主演家庭情感剧《我的仨妈俩爸》，饰演对爱执着的石英；2月，在年代战争剧《铁血荣耀》中，饰演机智、勇敢，重情重义的射击高手袁向辰；4月，参加江苏综艺频道的娱乐互动节目《荔枝朋友圈》的录制；随后，与闫妮、文章合作出演的年代传奇剧《一步登天》在横店开机；5月，主演的都市偶像爱情网剧《总裁误宠替身甜妻》上线，在剧中饰演霸道总裁顾西城；8月，与陈伟霆、马思纯联袂主演的都市刑侦剧《橙红年代》开机，他在剧中饰演奋战在人名公安事业最前线的刑侦队长韩进。
2018年4月，何明翰与陈晓、景甜合作主演都市公路悬疑爱情剧《一场遇见爱情的旅行》，在剧中饰演勇敢追梦的富二代楚之翰；8月，与苗圃合作出演年代悬疑剧《冬蛾》，在剧中饰演沈安铁路侦察员韩立冬。
2019年4月，何明翰主演顾晶执导的都市情感剧《小怜与格尔》在安徽合肥正式开机。
2020年1月1日由主演的反特悬疑剧《破局1950》在央视八套播出。
2011年9月12日，何明翰参加“天使的微笑”孤儿慈善摄影展公益活动，并呼吁大家帮助残障儿童和孤儿。
2014年3月17日，何明翰在在北京鸟巢旅游汇参加“寻找最美儿童-天使在行动”全球公益选拔活动，目的在于帮助西部地区老百姓特别是妇女摆脱因严重缺水带来的贫困和落后的百姓。
个人奖
何明翰不仅拥有俊朗阳光的外形，而且他对自身的要求也很高，在电视剧《潜行者》和抗战剧《双枪》中有很多动作戏，他都很少用替身，为了拍摄的严谨，他选择亲自上阵，因此他扎实的演技和认真的表演态度受到了导演和制片方的好评。。
何明翰出演过众多影视剧作品。他在电视剧《定制幸福》中饰演海归的富二代苏翰，何明翰仔细的揣摩角色，把剧中角色的一举一动演绎得灵活灵现另外，他在电视剧《生死依托》中饰演的律师王大伟，他将人物内心的矛盾与挣扎表现的准确到位，因此他的演技还获得了观众的肯定。
