毛晓慧从初中时期便开始利用业余时间从事平面模特的工作。高中时她则就读于宁波外事学校影视表演专业。2012年，16岁的毛晓慧因拍摄了一组在篮球场边的“小清新”照片而在网络上获得了颇多关注。而她也因此受到了《新婚姻时代》剧组和诸多平面广告拍摄的邀约，但毛晓慧却选择推掉了这些工作，继续完成学业。
之后两年，毛晓慧刻苦学习，专注艺考。2014年，她相继通过了解放军艺术学院、南京艺术学院、上海戏剧学院、复旦大学的校考三试，而毛晓慧则最终选择进入上海戏剧学院表演系就读。
2017年，毛晓慧参加了话剧《狂飙》的面试，经过几轮筛选，她最终被导演田沁鑫选中，在剧中饰演了勇敢无畏的黄大琳。
2018年，毛晓慧完成了个人的荧屏处女作，她在根据海飘雪同名小说改编的古装传奇剧《木槿花西月锦绣》中饰演了聪慧过人，并有着传奇经历的女主角花木槿；随后，毛晓慧经过选拔，获得了主演金庸武侠剧《神雕侠侣》的机会，而她在剧中则饰演了秀美若仙且天姿灵秀，纯真聪慧又坚韧豁达的古墓派第三代掌门人小龙女；同年，其出演的话剧《狂飙》还相继在北京国家话剧院戏剧场和日本东京进行了演出；12月，毛晓慧出席了中国时尚权力榜”颁奖典礼，并获得了年度惊喜女演员奖项。
其他奖项
毛晓慧戏里戏外风格切换自如，拍戏的时候连说台词都很温柔，但一拍完就会展现出活泼开朗的一面。而跳出角色的她其实只是一个简单普通的小女生，和同龄的女生一样，她喜欢在微博分享喜欢的东西，且私底下的性格也从来不遮遮掩掩，反而没有“小龙女”的清冷和不食人间烟火
在《时尚芭莎》的一组写真中，毛晓慧的时尚照片表现力好，很有王家卫电影的港风感觉”，且“眉眼有点像清纯版的章子怡”。同时，她也展现了电影级的面孔和很强的可塑性。尽管没有一身白衣飘飘，“素颜”的毛晓慧依旧清纯十足，自带仙气
